toulouse – Microcirculation : relations structure/fonction et imagerie fonctionnelle

http://www.imft.fr/recherche/gemp/theme1/operation13.html

Le couplage entre l’activité neuronale et l’hémodynamique microvasculaire est réalisé par une variation active du diamètre des artérioles nourricières. Ce couplage est à la base des techniques d’imagerie fonctionnelle cérébrale qui ont permis, depuis une dizaine d’années, des progrès importants dans l’étude des fonctions cognitives du cerveau humain. En effet, ces techniques reposent sur la mesure indirecte de paramètres liés à l’hémodynamique. Dans ce contexte, dans le cadre de l’ACI Technologies pour la Santé 02TS031, en collaboration avec l’INSERM U455 et le Laboratoire de Physique de la Matière Condensée (UMR 7643), notre objectif à long terme est de comprendre l’effet des variations de diamètre des artérioles nourricières sur l’hémodynamique microvasculaire à l’échelle du volume élémentaire de mesure de ces techniques d’imagerie. Les difficultés proviennent de la complexité de la microcirculation, dont la caractéristique principale est la très grande hétérogénéité à toutes les échelles caractéristiques de l’architecture et du transport microvasculaire.

Evolution temporelle de l’aimantation à l’échelle microscopique (Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle) : nous avons proposé une approche analytique originale permettant d’obtenir des solutions analytiques, complètes ou asymptotiques, de l’évolution spatiale et temporelle de l’aimantation à l’échelle du vaisseau capillaire, puis d’en déduire sa résultante spatiale (grandeur mesurée en IRMf). Le cas de référence simple d’un capillaire cylindrique infini de susceptibilité magnétique uniforme (et dépendant de la concentration en hémoglobine) dans un milieu infini de susceptibilité constante, soumis à un champ magnétique extérieur appliqué, a été considéré. Dans ce cas, l’expression des inhomogénéités de champ magnétique induites par la discontinuité de susceptibilité est connue. L’équation qui régit le transport de l’aimantation est l’équation de Bloch-Torrey, qui inclue les termes classiques de diffusion et convection auxquels s’ajoutent un terme de précession autour du champ magnétique local et un terme de relaxation. Cette équation a été simplifiée par moyennage temporel sur la période de précession des spins, puis par des arguments dimensionnels, et résolue analytiquement par la méthode des fonctions de Green. L’analyse asymptotique de la solution a permis d’obtenir l’expression analytique d’un champ inhomogène équivalent aux temps longs (t > 500 ms), dû à la diffusion des protons [Castets et al, Arch Physiol Biochem, 2004].

Ecoulement sanguin à l’échelle du réseau microvasculaire : les modèles numériques unidimensionnels non-linéaires de l’écoulement sanguin dans la microcirculation ont été développés et validés expérimentalement, in vivo chez l’animal, depuis une quinzaine d’années, pour des réseaux de petite taille. Dans ces modèles, l’hétérogénéité architecturale constitue une donnée de la simulation. L’hétérogénéité dynamique est représentée par des lois phénoménologiques décrivant les comportements rhéologiques non linéaires de la microcirculation. Nous avons adapté ces modèles pour pouvoir traiter des réseaux de grande taille (40 000 segments). Ces améliorations ont permis la simulation de l’écoulement dans un réseau microvasculaire humain (données morphométriques fournies par F. Cassot, INSERM U455) [Lorthois et al. Journal of Vascular Research, 2006]. Parallèlement, en collaboration avec Vincent Fleury du Laboratoire de Physique de la Matière Condensée (UMR 7643) puis du GMCM à Rennes, nous avons travaillé, à partir du modèle de morphogénèse vasculaire initialement proposé par Vincent Fleury, sur la génération automatique de réseaux modèles quasi-bidimensionnels, intermédiaires entre arbres et maillages, dont la densité vasculaire et le taux de présence d’anastomose (connections directes entre artérioles et veinules) peuvent être contrôlés, ainsi que le nombre d’artérioles terminales et de veinules principales (modèles stochastiques d’angiogenèse, adaptés des modèles de croissance laplacienne). Après construction de la matrice de connectivité de ces réseaux modèles (matrice creuse 40 000 x 40 000 pour un réseau construit sur 200 x 200 capillaires), la simulation de l’écoulement a été mise en œuvre. Le travail en cours sur ces deux types de réseaux concerne l’influence des conditions aux limites imposées ainsi que l’influence des paramètres empiriques décrivant l’effet de ségrégation de phase. Les perspectives à court terme sont l’étude des territoires vasculaires associés aux artérioles et veinules principales ainsi que l’influence d’une variation de diamètre d’une ou plusieurs artérioles sur l’étendue de ces territoires et sur les variations des paramètres intégrés (moyenne et distribution statistique de l’hématocrite, débit tissulaire, temps de transit moyen, résistivité globale, …).

Morphogenèse vasculaire : La morphologie finale des réseaux générés automatiquement en collaboration avec V. Fleury est très dépendante des conditions aux limites imposées, notamment de la position des rudiments artériels et veineux. Pour progresser vers une modélisation tridimensionnelle qui puisse être représentative de l’architecture de la circulation cérébrale, nous nous sommes donc focalisés sur la détermination des conditions aux limites et de leurs modifications lors du développement embryonnaire du cerveau. Pour cela, nous avons observé le développement de la vasculature du cerveau chez l’embryon de poulet. Nous avons montré que, comme dans le cas du sac vitellin, la chronologie de la morphogenèse vasculaire est complexe. Les artères sont les premières à se développer. Puis, une première arborescence veinulaire apparaît, dans un territoire distinct du territoire artériel (configuration cis-cis). Enfin une seconde arborescence veinulaire apparaît, qui se développe en parallèle à l’arborescence artérielle (configuration cis-trans). Nous avons expliqué ce phénomène de transition vasculaire en démontrant qu’il est dû au remodelage mécanique du réseau capillaire à proximité des grosses artères déconnectées de ce réseau, contrairement à notre idée initiale qui se focalisait sur l’influence des conditions aux limites. Nous avons par ailleurs montré que la transition de la configuration cis-cis, initialement moins résistive, à la configuration cis-trans, initialement plus résistive, est liée à la croissance de l’organe et aux gradients de contraintes dans le tissu interstitiel générés par cette croissance. Nous avons présenté un modèle mécanistique simple permettant d’évaluer la taille de l’organe à partir de laquelle se produit cette transition et affiné ce modèle mécanistique par des simulations numériques de type « réseau » dans des vasculatures idéalisées d’organes en croissance [Al-Kilani et al. Physical Review E, à paraître]. Les résultats obtenus dépassent le cadre initialement prévu dans ce travail puisqu’ils apportent un éclairage nouveau sur le rôle des facteurs mécaniques dans la morphogenèse vasculaire, plus particulièrement dans le cadre de la controverse sur le rôle respectif des facteurs génétiques et épigénétiques dans la différentiation artério-veineuse. La prise en compte, dans le modèle de morphogenèse vasculaire développé par V. Fleury, du remodelage mécanique du réseau capillaire à proximité des grosses artères déconnectées de ce réseau reste cependant à réaliser pour que ce modèle soit capable de prédire la transition observée. Cette étape, indispensable à la génération automatique de réseaux tridimensionnels, est encore inachevée.

Dispersion de traceur en milieu poreux à matrice diffusante : une étude expérimentale portant sur la dispersion de traceur en milieu poreux à matrice diffusante (micro-canaux dans un hydrogel) a débuté, dans le contexte de la mesure clinique du débit sanguin cérébral par Tomographie à Emission de Positrons (TEP) [Billanou et al., Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering, à paraître].

Etude de la ségrégation de phase au niveau d’une bifurcation divergente : Cf thème Microhydrodynamique.

Publications récentes

M. Castets, S. Lorthois et F. Cassot : « Toward a model of the BOLD effect accounting for microvascular heterogeneity », Archives of Physiology and Biochemistry 2004 ; 112 (Supplement September), p94 (A).

S. Lorthois, F. Cassot et F. Lauwers : « Numerical simulation of blood flow in large microvascular networks of the human cerebral cortex : hemodynamic variations induced by arteriolar vasodilations », Journal of Vascular Research 2006 ; 43(S1), p42 (A).

I. Billanou, P. Duru, S. Lorthois, D. Bourrier and M. Dilhan. “Flow of concentrated red blood cells suspensions in micro-channels : experimental techniques”. CD-ROM du 3ème Congrès Français de Microfluidique 2006 ; 10 pages.

I. Billanou, S. Lorthois et M. Quintard. “A new experimental set-up for the study of tracer exchange between a network of channels and a diffusive matrix: application to kinetic modeling in PET. » à paraître dans Computer Methods in Biomechanics and Biomedical Engineering.

A. Al-Kilani, S. Lorthois,  T.-H. Nguyen, F. Le Noble,  A. Cornelissen,  M. Unbekandt,  O. Boryskina, L. Leroy and V. Fleury. “During vertebrate development, arteries exert a morphological control over the venous pattern through physical factors”, à paraître dans Physical Review E.


Thèse en cours

I. Billanou, Modélisation expérimentale et théorique pour la quantification du débit sanguin par Tomographie à Emission de Positrons (TEP). Thèse financée par l’Institut de Recherche Pierre Fabre et la Région Midi-Pyrénées.


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